Desarrollo de catalizadores de cobalto polinucleares y multifuncionales para la activación de moléculas pequeñas

[ES] La presente tesis doctoral se enmarca en el ámbito de la Química Sostenible, en el cual se identifica la catálisis como una de las herramientas más importantes para su aplicación. En este sentido, en esta tesis doctoral, se han desarrollado catalizadores de cobalto para llevar a cabo reacciones de interés industrial o relacionadas con las tecnologías energéticas emergentes a través de la activación de moléculas pequeñas. Estas reacciones se llevan a cabo a nivel industrial con catalizadores basados en metales nobles o en condiciones de reacción severas. El objetivo es reemplazar estos catalizadores por otros basados en metales más abundantes en la corteza terrestre, en este caso el cobalto, o llevar a cabo las reacciones en condiciones de reacción más suaves, respectivamente, estudiando en todo caso la relación entre la estructura y la actividad del catalizador. Los resultados de esta tesis doctoral se presentan en cuatro capítulos. En el capítulo cuatro, se presentan los resultados del desarrollo de catalizadores de cobalto estables al aire y a la humedad basados en compuestos de coordinación para llevar a cabo la hidrosililación de alquenos sin aditivos y evitando el uso de atmósfera inerte durante la reacción. Además, se ha estudiado la actividad de estos catalizadores usando un amplio rango tanto de alquenos como de silanos para comprobar la generalidad de la reacción. Finalmente, se ha estudiado el mecanismo de reacción usando Raman in-situ, lo cual ha permitido identificar la especie de cobalto activa como intermedio de reacción. En el capítulo cinco, uno de los compuestos de coordinación estudiados para el proceso de hidrosililación de alquenos, se ha heterogeneizado usando como soporte un carbón activo de alta área superficial. La presencia de 6 nitrógenos coordinados al cobalto en el precursor inicial ha sido clave en la formación del material final, que es altamente activo y selectivo en la reacción de hidrogenación de nitroarenos y en la síntesis de aminas secundarias y de isoindolinonas en reacciones tándem en condiciones de reacción más suaves que las reportadas en bibliografía y usando agua como medio de reacción. Además, este catalizador puede ser reusado en varios ciclos de reacción sin una pérdida apreciable de actividad, demostrando que es un material heterogéneo y robusto. La estructura del catalizador se ha estudiado por varias técnicas de caracterización avanzadas, con el fin de correlacionar su estructura con la actividad en estas reacciones catalíticas. En el sexto capítulo se resumen los resultados obtenidos para el desarrollo de una familia de compuestos tetranucleares de cobalto, cuya densidad electrónica puede ser modulada haciendo uso de diferentes ligandos. Esta densidad electrónica está correlacionada con su actividad catalítica en reacciones de oxidación, como la oxidación de ciclohexano a ciclohexanol y ciclohexanona. En este sentido, se ha llevado a cabo un amplio estudio de la actividad catalítica de esta familia de catalizadores, que han demostrado ser activos y selectivos en esta reacción, en condiciones netas y usando aire empobrecido como oxidante, y del mecanismo de reacción a través de EPR y Raman, que ha permitido correlacionar la estructura de cada catalizador con su papel en cada proceso individual del mecanismo global de esta reacción. Finalmente, en el capítulo siete, uno de los compuestos tetranucleares de cobalto se ha utilizado como precursor en la síntesis de MOFs con ligandos ampliamente utilizados en la síntesis de estos materiales, como son el H3BTC y el H2bda, obteniéndose dos MOFs nuevos, el primero de ellos (Co2-MOF) basado en dos SBUs de cobalto dinucleares en la que una de ellas presenta tres posiciones de coordinación libres, con las ventajas que esto conlleva y, el segundo de ellos (2D-Co-MOF), basado en nanoláminas dobles apiladas por interacciones π-π stacking entre los ligandos piridina axiales. La dispersión de estos MOFs en Nafion da como resultado los correspondientes composites, que presentan una buena adherencia a los electrodos de grafito, una alta estabilidad a largo plazo y, además, un elevado rendimiento electrocatalítico para la reacción de oxidación del agua en medio neutro, mejorando los resultados reportados en bibliografía para materiales similares. Además, se ha estudiado el mecanismo de reacción, que sigue sin conocerse a ciencia cierta hoy en día, para el 2D-Co-MOF, basándonos en su topología particular y en estudios espectroscópicos y electroquímicos.[CA] La present tesi doctoral s'emmarca en l'àmbit de la Química Sostenible, en el qual s'identifica la catàlisi com una de les eines més importants per a la seua aplicació. En aquest sentit, en aquesta tesi doctoral, s'han desenvolupat catalitzadors de cobalt per a dur a terme reaccions d'interés industrial o relacionades amb les tecnologies energètiques emergents a través de l'activació de molècules xicotetes. Aquestes reaccions es duen a terme a nivell industrial amb catalitzadors basats en metalls nobles o en condicions de reacció severes. L'objectiu és reemplaçar aquests catalitzadors per altres basats en metalls més abundants en l'escorça terrestre, en aquest cas el cobalt, o dur a terme les reaccions en condicions de reacció més suaus, respectivament, estudiant en tot cas la relació entre l'estructura i l'activitat del catalitzador. Els resultats d'aquesta tesi doctoral es presenten en quatre capítols. En el quart capítol, es presenten els resultats del desenvolupament de catalitzadors de cobalt estables a l'aire i a la humitat basats en compostos de coordinació per a dur a terme la hidrosililació d'alquens sense additius i evitant l'ús d'atmosfera inerta durant la reacció. A més, s'ha estudiat l'activitat d'aquests catalitzadors usant un ampli rang tant d'alquens com de silanes per a comprovar la generalitat de la reacció. Finalment, s'ha estudiat el mecanisme de reacció usant Raman in-situ, la qual cosa ha permés identificar l'espècie de cobalt activa com a intermedi de reacció. En el quint capítol, un dels compostos de coordinació estudiats per al procés de hidrosililació d'alquens, s'ha heterogeneït usant com a suport un carbó actiu d'alta àrea. La presència de 6 nitrògens coordinats al cobalt en el precursor inicial ha sigut clau en la formació del material final, que és altament actiu i selectiu en la reacció d'hidrogenació de nitroarenos i en la síntesi d'amines secundàries i de isoindolinons en reaccions tàndem en condicions de reacció més suaus que les reportades en bibliografia i usant aigua com a mitjà de reacció. A més, aquest catalitzador pot ser reusat en diversos cicles de reacció sense una pèrdua apreciable d'activitat, demostrant que és un material heterogeni i robust. L'estructura del catalitzador s'ha estudiat per diverses tècniques de caracterització avançades, amb la finalitat de correlacionar la seua estructura amb l'activitat en aquestes reaccions catalítiques. En el capítol sis es resumeixen els resultats obtinguts per al desenvolupament d'una família de compostos tetranuclears de cobalt, la densitat electrònica del qual pot ser modulada fent ús de diferents lligands. Aquesta densitat electrònica està correlacionada amb la seua activitat catalítica en reaccions d'oxidació, com l'oxidació de ciclohexà a ciclohexanol i ciclohexanona. En aquest sentit, s'ha dut a terme un ampli estudi de l'activitat catalítica d'aquesta família de catalitzadors, que han demostrat ser actius i selectius en aquesta reacció, en condicions netes i usant aire empobrit com a oxidant, i del mecanisme de reacció a través de EPR i Raman, que ha permés correlacionar l'estructura de cada catalitzador amb el seu paper en cada procés individual del mecanisme global d'aquesta reacció. Finalment, en el sèptim capítol, un dels compostos tetranuclears de cobalt s'ha utilitzat com a precursor en la síntesi de MOFs amb lligands àmpliament utilitzats en la síntesi d'aquests materials, com són l'H3BTC i el H2bda, obtenint-se dos MOFs nous. El primer d'ells (Co2-MOF) basat en dos SBUs de cobalt dinuclears en la qual una d'elles presenta tres posicions de coordinació lliures, amb els avantatges que això comporta. El segon (2D-Co-MOF), basat en nanolámines per interaccions π-π stacking entre els lligands piridina axials. La dispersió d'aquests MOFs en Nafion dona com a resultat els corresponents composites, que presenten una bona adherència als elèctrodes de grafit, una alta estabilitat a llarg termini i, a més, un elevat rendiment electrocatalític per a la reacció d'oxidació de l'aigua al mig neutre, millorant els resultats reportats en bibliografia per a materials similars. A més, s'ha estudiat el mecanisme de reacció, que segueix sense conéixer-se amb certesa hui dia, per al 2D-Co-MOF, basant-nos en la seua topologia particular i en estudis espectroscòpics i electroquímics.[EN] This thesis is focused on the field of Green Chemistry, in which catalysis is identified as one of the most important tools for its application. In this sense, in this thesis, cobalt catalysts were developed to carry out reactions of industrial interest or related to emerging energy technologies, through the activation of small molecules. These reactions are usually performed at industrial scale with catalysts based on noble metals or under severe reaction conditions. The main objective of this thesis is to replace these catalysts by others based on more abundant metals in the earth's crust, in this case cobalt, or to carry out the reactions in milder reaction conditions, respectively, studying in each case the relationship between the structure and the activity of the catalyst. The results of this thesis are presented in four chapters. In the first chapter, the results for the catalytic hydrosilylation of alkenes under aerobic conditions and without dry solvents or additives are presented, where the development of air-stable cobalt-aquo complexes is pivotal. In fact, this is the first case where these reactions are performed under aerobic conditions with first-row transition metal complexes. In addition, the activity of these catalysts has been studied using a wide range of both alkenes and silanes to check the scope of the reaction. Finally, the reaction mechanism has been studied using in-situ Raman, which has allowed the identification of the active cobalt species as a reaction intermediate. In the second chapter, one of the coordination compounds studied for the alkene hydrosilylation process has been heterogenized using an activated carbon with high area as support. The employment of a suitable molecular complex consisting of six bounds N-Co as initial precursor has been key in the formation of the final material. This catalyst has demonstrated to be highly active and selective in the hydrogenation of nitroarenes and in the synthesis of secondary amines and isoindolinones in tandem reactions under milder reaction conditions than those reported in the literature and using water as reaction medium. Moreover, this catalyst can be reused in several reaction cycles without an appreciable loss of activity. The structure of the catalyst has been studied by several advanced characterization techniques in order to correlate its structure with the activity in these catalytic reactions. In the third chapter, the results obtained for the development of a family of tetranuclear cobalt compounds, whose electron density is modulated by using different ligands, are summarized. This electron density is correlated with their catalytic activity in the oxidation of cyclohexane to cyclohexanol and cyclohexanone. In this sense, an extensive study of the catalytic activity of this family of catalysts, which have been shown to be active and selective in this reaction, has been carried out under neat conditions and using depleted air as oxidant. Moreover, the reaction mechanism has been studied through EPR and Raman, which has allowed to correlate the structure of each catalyst with its role in each individual step of the global mechanism of this reaction. Finally, in the fourth chapter, one of the tetranuclear cobalt compounds has been used as precursor in the synthesis of MOFs with ligands widely used in the synthesis of these materials, such as H3BTC and H2bda, obtaining two new MOFs. The first one (Co2-MOF) based on two dinuclear cobalt SBUs in which one of them presents three free coordination positions, with the advantages that this entails and, the second one (2D-Co-MOF), based on double nanolayers stacked by π-π stacking interactions between the axial pyridine ligands. The dispersion of these MOFs in Nafion results in the corresponding composites, which exhibit good adherence to graphite electrodes, high long-term stability and, in addition, high electrocatalytic performance for the water oxidation reaction (OER) in neutral media, improving the results reported in literature for similar materials. Furthermore, the reaction mechanism, which is still unresolved, has been studied for 2D-Co-MOF, based on its particular topology and on spectroscopic and electrochemical studies.Gutiérrez Tarriño, S. (2021). Desarrollo de catalizadores de cobalto polinucleares y multifuncionales para la activación de moléculas pequeñas [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/17232

Estrategias de activación organocatalítica de nucleófilos sililados. Aplicación de cianosililación asimétrica de nitroalquenos

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Nuevos ligandos polinitrogenados derivados de [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas. Caracterización y estudio de sus potenciales aplicaciones

El presente trabajo de tesis doctoral se compone de seis capítulos. El primer y segundo capítulo son de carácter introductorio donde se exponen los objetivos de la investigación y los antecedentes bibliográficos. En los siguientes tres capítulos se exponen tres diferentes tipos de funcionalización del anillo triazolopiridínico mientras que en el último capítulo se presentan los estudios de propiedades ópticas de algunos derivados descritos en el quinto capítulo. La primera parte del trabajo, que se describe en el capítulo 3, ha sido el estudio de la reactividad del anillo triazolopiridínico en condiciones de arilación directa. La [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina reacciona con halogenuros aromáticos en presencia de cantidades catalíticas de Pd(OAc)2 con PPh3 in DMF para dar los correspondientes productos de arilación directa en C3 con rendimientos medios y derivados piridilcetónicos. Se ha estudiado también la arilación directa de tiazol y benzotiazol con 7-halotriazolopiridinas obteniendo los correspondientes productos biheterocíclicos con un rendimiento medio. Dada la importancia que tiene el flúor en la farmacomodulación para la obtención de nuevos fármacos, en la segunda parte de la investigación, descrita en el capítulo 4, se han estudiado diferentes posibilidades de introducción de flúor en el anillo triazolopiridínico. Una serie de triazolopiridinas ha sido eficazmente funcionalizada con el grupo trifluoroacetil en posición 7 a través de la inicial litiación con BuLi del anillo triazolopiridínico seguida por la adición de trifluoracetato de etilo. Los productos obtenidos se han transformado sucesivamente en piridinas 2,6-disustituida que contienen el grupo trifluorometilo, difícilmente accesibles por otras rutas sintéticas. En este capítulo se ha descrito también una dimerización de la triazolopiridina mediada por flúor, mejorando el método sintético previamente conocido para la obtención de estos dímeros. Estudios preliminares sobre la reactividad de las triazolopiridinas con reactivos de flúor electrófilo ha llevado a un nuevo método para la obtención de imidazopiridinas. La tercera parte se dedica a un estudio inicial de la síntesis de derivados poliamínicos, amino alcohólicos y aminoacídicos de piridil triazolopiridinas y el sucesivo estudio analítico de algunos de ellos como sensores fluorescentes de moléculas orgánicas y cationes biológicos. Los derivados polinitrogenados han sido obtenidos con óptimo rendimiento por reacción de la yodopiridil triazolopiridina con poliaminas y aminoalcoholes a través de una reacción catalizada por cobre. El derivado etilendiamínico ha sido posteriormente funcionalizado con sustituyentes piridínicos obteniendose productos con una mayor capacidad coordinante. Los derivados aminoacídicos han sido obtenidos a través de una síntesis que prevé el uso de CuI en dimetilacetamida. La síntesis de estos compuestos se describe en el capítulo 5. En el capítulo 6 se estudian las propiedades de absorción UV/Vis y de emisión de fluorescencia en EtOH. La etilendiamino piridil triazolopiridina ha sido investigada como sensor fluorescente de nucleótidos y cationes de importancia biológica como Cu(II) y Zn(II). Los derivados etilendiamínicos han sido probados como sensores de CO2. El derivado aminoacídico sustituido con fenilalanina ha sido probado como sensor fluorescente de ácidos orgánicos, se ha observado una dependencia de la variación de fluorescencia en función del número de carbonos entre las dos funciones ácidas cuando se utilizan diácidos orgánicos.The present PhD work is composed by six chapters. The two first are devoted to the introduction where, also, the main objectives of this research are displayed, as well as the bibliographical background. The next three chapters expose three different types of triazolopyridinic ring functionalization, while in the last chapter, we present the studies as sensors of some derivatives described in chapter 5. The first part of this work, described in chapter 3, consists in the study of triazolopyridine ring reactivity under conditions of direct arylation. [1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine reacts with aromatic halides in the presence of catalytic amounts of Pd(OAc)2 with PPh3 in DMF to give the corresponding C3 direct arylation products with moderate yields and pyridylketone derivatives. Direct arylation of thiazole and benzothiazole with 7-halotriazolopyridines has also been studied, obtaining the corresponding biheterocyclic products also with moderate yields. Due to the importance of fluoride in pharmacodynamics for development of new drugs, in the second part of the research, described in Chapter 4, different possibilities to introduce fluorine in the triazolopyridine ring have been studied. A series of triazolopyridines has been effectively functionalized with the trifluoroacetyl group in position 7 through the initial lithiation with BuLi of the triazolopyridine ring followed by the addition of ethyl trifluoroacetato as electrophile and fluorine source. The products obtained have successively been converted to 2,6-disubstituted pyridines containing the trifluoromethyl group, which are difficult to reach by other synthetic routes. In this chapter a fluoridation-mediated dimerization of triazolopyridine has also been described, improving the previously known synthetic method for the preparation of these dimers. Preliminary studies on the reactivity of triazolopyridines with electrophilic fluorine reagents has led to a new method for the production of imidazopyridines. The third part involves an initial study of the synthesis of polyamino, aminoalcoholic and amino acid derivatives of pyridyltriazolopyridines and the subsequent analytical study of some of them as fluorescent sensors of organic molecules and biological cations. The polynitrogenated derivatives were obtained in moderated yields by thermal conditions. However, they were prepared with good yields by reaction of the iodopyridyl triazolopyridine with polyamines and aminoalcohols through a reaction catalyzed by homogeneous copper. The ethylene diamine derivative has subsequently been functionalized with pyridine substituents to obtain products with a higher coordinating capacity. Using imine formation and reduction strategy. Amino acid derivatives, bonded through the Nitrogen atom to the pyridyl triazolopyridine, have also been obtained by means of a synthesis which provides for the use of CuI in dimethylacetamide without any protection of the corresponding amino acid. The synthesis of these compounds are described in Chapter 5. Chapter 6 studies the UV / Vis absorption and fluorescence emission properties in EtOH. The ethylenediamino pyridyltriazolopyridine has been investigated as fluorescent sensor of nucleotides and cations of biological importance as Cu (II) and Zn (II). Ethylene diamine derivatives have been tested as CO2 sensors. The phenylalanine substituted amino acid derivative has been tested as a fluorescent sensor for organic di acids like oxalic, succinic. A dependence of the fluorescence variation on the number of carbons between the two acid functions has been observed when organic diacids are used

BIOCATÁLISIS APLICADA A LA SÍNTESIS DE FÁRMACOS (II) ENZIMAS REDOX

El empleo de enzimas redox para la obtención de sintones quirales permite al químico farmacéutico disponer de una poderosa herramienta a la hora de diseñar síntesis de fármacos más sostenibles y productivas. En este capítulo se abordará esta metodología, muy común dentro del ámbito de las Biotransformaciones, tanto para procesos de oxidación como de reducción, comentando las dos opciones disponibles (células enteras versus enzimas aisladas), en sus respectivas variantes. Finalmente, se presentarán y comentarán varios ejemplos industriales donde estas metodologías han sido implantadas

Nuevas estrategias en la síntesis de compuestos de interés biológico: Estructuras terfenílicas y heterociclos nitrogenados fluorados enantioméricamente enriquecidos

Actualmente, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos es un proceso lento y económicamente exigente. En los últimos 10 años, los gastos económicos destinados al descubrimiento de nuevos compuestos se han triplicado, mientras que el número de nuevas entidades moleculares (NMEs) se ha mantenido invariable en los últimos 50 años. Es por esta razón que la búsqueda de nuevas estructuras que posean una relevante actividad terapéutica permanece como objetivo primordial en química farmacéutica. Por otra parte, la incorporación de átomos de flúor ha demostrado ser un método eficaz para alterar las propiedades biológicas, de las moléculas, incrementando la estabilidad del compuesto sin alterar su actividad biológica o, incluso, potenciarla. De este modo, la introducción estereoselectiva de agrupaciones fluoradas en moléculas orgánicas ha ganado gran interés en el descubrimiento de nuevos fármacos. En este sentido, el presente proyecto de Tesis Doctoral abordará el diseño y la síntesis de nuevas estructuras de elevado interés biológico, así como también la evaluación biológica de algunas de ellas. La memoria se ha dividido en dos capítulos bien diferenciados que hacen uso de dos estrategias complementarias: la Síntesis Focalizada o Target-Oriented Synthesis (TOS), que busca poblar una región concreta en torno a un punto discreto del espacio químico mediante análisis retrosintético, y la Síntesis Divergente o Diversity-Oriented Synthesis (DOS), que busca la mayor distribución posible de las moléculas en el espacio químico a partir de un precursor común con el fin de maximizar las probabilidades de obtener cabezas de serie adecuados en el desarrollo de nuevos fármacos. En el primer capítulo, se abordará el diseño y preparación de compuestos peptidomiméticos como potenciales inhibidores de la replicación del VIH-1. El VIH sigue siendo un problema de salud mundial de dimensiones sin precedentes. Los esfuerzos focalizados en la lucha contra este virus han dado lugar a una importante quimioteca de fármacos capaces de inhibir el ciclo de vida del virus, principalmente, actuando sobre la transcriptasa inversa y la proteasa viral. Por esta razón, descubrir nuevas dianas y moléculas capaces de inhibir eficazmente el ciclo vital del VIH, continúa siendo un reto para la química médica actual. En el segundo se discutirá la preparación de distintos heterociclos nitrogenados fluorados, donde una primera sección se centrará en la obtención de nuevas isoindolinas y dihidroisoquinolinas fluoradas 1,3-disustituidas enantioméricamente puras a través de una reacción de hidroaminación intramolecular catalizada por AuI. Y una segunda sección volcada en la preparación asimétrica de nuevas isoindolinonas fluoradas mediante una etapa clave que transcurre a través de una carbonilación en presencia de CO gas catalizada por Pd.Los compuestos heterocíclicos nitrogenados son componentes estructurales de una ingente cantidad de productos con actividad biológica, tales como antibióticos, antivíricos, antifúngicos, antitumorales y muchas otras propiedades farmacológicas. De este modo, los N-heterociclos han sido considerados en química médica como estructuras privilegiadas, , fragmentos moleculares que facilitan la síntesis y desarrollo de nuevos fármacos, permitiendo el acceso a novedosas quimiotecas de compuestos activos en periodos de tiempo razonables. De este modo, el principal objetivo de este capítulo se centra en la preparación de compuestos nitrogenados fluorados, como potenciales estructuras privilegiadas que permitan acceder a una amplia variedad de productos naturales o moléculas con propiedades biológicas interesantes.In recent years, the discovery and development of new drugs has become a slow and highly costly process. During the last decede, the economical charges involved in the discovery of new molecular entities (NME) has dramatically increased, while the number of new compounds has been kept constant for the last 50 years. For this reasson, the search for new structures with a relevant therapeutic activity has become a main objective in pharmaceutical and medicinal chemistry. On the other hand, the incorporation of fluorine atoms in new drugs has become an efficient method for the modification of their biological properties, increasing the metabolic stability of the compound without altering its biological properties or even improving them. In this sense, the stereoselective introduction of fluorine containing motifs into organic molecules has recieved an increasing attention in the development of new drugs. Hence, this PhD dissertation deals with the design, synthesis and biological evaluation of new structures with a high potential as drug candidates. The manuscript is divided in two chapters each using a complementary strategy: Traget-Oriented Synthesis (TOS), which aims to cover a specific region around a singular point into the chemical space by using a retrosynthtic approach; and the Diversity-Oriented Synthesis (DOS), which tries to populate the biggest possible distribution of the chemical space from a commomn precursor, thus maximizing the probabilities to find new leads for drug discovery. In the first chpater, the design and chemical synthesis of new peptidomimetic compounds as potential inhibitors of the HIV-1 replication cycle will be discussed. HIV still is a major global health threat. Nowadays a library of anti-HIV drugs is available able to inhibiting the virus life cycle, mainly acting on the viral reverse transcriptase enzyme and protease. For this reasson the discovery of new targets and molecules that can effectively inhibit the HIV life cycle remains a current challenge in medicinal chemistry. In the second chapter, the asymmetric preparation of several fluorinated nitrogen heterocycles will be discussed. A first section will focus ob the synthesis of new enantiomerically enriched fluorinated isoindolines and dihydroisoquinolines through a gold (I) catalyzed intramolecular hydroamination process. The second section, deals with the asymmetric synthesis of new fluorinated isoindolinones, using a palladium catalyzed intramolecular aminocarbonylation as the key step. Nitrogen heterocycles are structural components of a vast number of biologically active compounds such as, antibiotics, antiviral, antifungic, antitumor among many pharmacollogic properties. In this way, nitrogen heterocycles are considered as privileged structures in medicinal chemistry which enable the synthesis and development of new drugs, by the access to new chemical libraries of active compounds in reassonable periods of time. Thus, the main objective of this chapter will be the preparation of fluorinated nitrogen containing heterocycles as potencial privileged structures which allow accessing to new drug candidates with unprecedented biological properties as well as fluorinated natural product analogs. Taken as a whole, the present Dissertation is well balanced between asymmetric organic synthesis, transition metal catalysis, organofluorine chemistry and the rational design and evaluation of potential new candidates for drug discovery

Nuevas aplicaciones de la reacción aza-Michael intramolecular asimétrica

La reacción aza-Michael está considerada como una de las metodologías más atractivas para la preparación de derivados -amino carbonílicos. Así, la adición conjugada de una fuente de nitrógeno nucleófila a un sistema -insaturado es un camino eficiente para generar enlaces C-N. Esta reacción adquiere una especial relevancia en su versión intramolecular, ya que conduce a la formación de heterociclos nitrogenados de manera directa. Además, cuando la olefina activada contiene centros proquirales, se generan uno o varios estereocentros en el proceso. Por tanto, la versión asimétrica de esta transformación nos conducirá a la síntesis de heterociclos nitrogenados funcionalizados de forma estereoselectiva. Nuestro grupo de investigación ha estado involucrado en el desarrollo de nuevas variantes de la reacción aza-Michael intramolecular asimétrica en los últimos diez años. La Tesis Doctoral aqui presentada se centra en la búsqueda de nuevas aplicaciones sintéticas que utilizen una reacción aza-Michael intramolecular asimétrica. Inicialmente, esta metodología fue aplicada a las síntesis de 3-amino ácidos cíclicos fluorados. Así, basándose en la capacidad de los carbaniones derivados de 2-p-tolilbencilo como fuentes de nucleófilos bencílicos quirales, su reacción con iminas fluoradas tuvo lugar con un algo grado de estereocontrol. Una posterior metátesis cruzada dio lugar a los precursores de la reacción aza-Michael, que experimentaron ciclación de manera estereodivergente simplemente mediante el uso de condiciones básicas o ácidas de reacción. El siguiente paso de nuestro estudio fue el uso por primera vez de una reacción aza-Michael intramolecular organocatalítica enantioselectiva en un proceso de desimetrización con sustratos distintos de ciclohexadienonas. Mediante el uso de 9-amino-9-deoxi-epi-hidroquinina como catalizador y ácido trifluoroacético acid como cocatalizador, se obtuvo una nueva familia de piperidinas 2,5- y -2,6-disubstituidas enantiomericamente enriquecidas con buenos rendimientos y diastereoselectividades moderadas. Dependiendo de la relación de catalizador/cocatalizador, se pudieron obtener ambos diastereoisómeros con buena enantioselectividad. Además, se llevaron a cabo cálculos teóricos que arrojaron un poco de luz sobre el mecanismo del proceso, y que permitían explicar los resultados obtenidos en el proceso de desimetrización. Finalmente, la capacidad de las sulfinil aminas de actuar como fuentes de nitrógeno nucleófilas y como inductores quirales fue empleada en un proceso de desimetrización que conlleva una reacción aza-Michael intramolecular. El producto resultante fue empleado como un intermedio avanzado en la síntesis total del producto natural hipodamina y su epímero epi-hipodamina. La especial simetría de estas moléculas jugó un papel crucial en el proceso. Además, esta es la primera síntesis total de epi-hipodamina descrita en la bibliografía

Aldehídos en reacciones de Michael enantioselectivas catalizadas por derivados del prolinol

426 p. : graf.El trabajo que se recoge en la presente memoria está enmarcado en el área de la organocatálisis asimétrica. Más concretamente, se describe la funcionalización de aldehídos en posiciones ¿ y ß mediante reacciones de Michael enantioselectivas. La memoria está organizada en seis capítulos. En el primer capítulo se describen los aspectos más relevantes del desarrollo de la organocatálisis dentro del campo de la síntesis asimétrica. Asimismo se ha llevado a cabo una revisión de los aspectos más concretos relacionados con la activación de aldehídos vía formación de enaminas e/o iones iminio. El segundo capítulo contiene los objetivos de esta tesis y las principales hipótesis de trabajo manejadas. En el tercer capítulo, estructurado en dos partes, se recogen los resultados obtenidos en el estudio de reacciones de Michael entre aldehídos y sulfonas, estas últimas actuando como aceptores de Michael (primera parte) o como dadores (segunda parte). El cuarto capítulo, también estructurado en dos partes comprende el estudio de adiciones conjugadas a aldehídos ¿,ß-insaturados compatibles con medios acuosos (primera parte) y procesos integrados (segunda parte). En el quinto capítulo se establecen las conclusiones alcanzadas en la presente tesis. Por último, el sexto capítulo recoge la parte experimental del trabajo, que se completa con una colección de espectros de RMN y de cromatogramas de HPLC. En el anexo se encuentran las publicaciones derivadas de este estudio.La financiación de éste trabajo ha provenido de una beca predoctoral del Gobierno Vasco durante el periodo 2006-2010 (ref. BF106.162) así como de los programas SAIOTEK (Gobierno Vasco) y MICINN (Ministerio de Ciencia e Innovación)

Biocatalizadores vegetales aplicados a la producción de moléculas bioactivas

Tesis (DCI)--FCEFN-UNC, 2020Fil: Bordón, Daniela L. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales; Argentina.  Es innegable que la química ha contribuido sustancialmente a mejorar la calidad de vida de la sociedad, pero también es cierto el impacto ambiental que ha generado esta industria, provocando altos niveles de contaminación alrededor del mundo. No obstante, actualmente los químicos participan activamente en la búsqueda de soluciones para remediar y prevenir la contaminación. Recientemente se ha dado un gran impulso al empleo de reacciones químicas ambientalmente amigables (Química Verde) mediante la utilización de metodologías bioquímicas. Específicamente, se han realizado reducciones de compuestos carbonílicos utilizando microorganismos, tejidos animales y partes de vegetales. Es de destacar el creciente interés en emplearlos en la preparación de alcoholes quirales, siendo éstos intermediarios de síntesis para producir moléculas de conocida actividad biológica o importancia industrial. En esta tesis se ha estudiado parte de la flora de la provincia de Córdoba para identificar vegetales que puedan ser utilizadas como biocatalizadores en sistemas de reacción ambientalmente amigables para lograr procesos reductivos. Posteriormente, con aquellos especímenes que mejores resultados presentaron, se ha estudiado su capacidad para reducir otro tipo de compuestos químicos determinando el alcance de la metodología desarrollada. Así mismo, se comprobó la viabilidad del bioproceso a mayor escala, para lo cual se estudió la disponibilidad y asequibilidad del biocatalizador vegetal y se optimizaron previamente las condiciones de reacción. Por último, se ha realizado una evaluación semi-cuantitativa mediante métricas que permiten analizar parámetros ecológicos y económicos para establecer cuán ambientalmente amigable es la metodología desarrollada en comparación con otros métodos reportados en bibliografía de referencia.Fil: Bordón, Daniela L. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales; Argentina. 

Nuevos sistemas alílicosy propargílicos fluorados: preparación y aplicaciones sintéticas

El átomo de flúor dota a las moléculas que lo contienen de unas características químicas, físicas y biológicas especiales . El éxito de los compuestos organofluorados en muchos aspectos de la industria química tales como la industria farmacéutica, la agroquímica, la ciencia de los materiales. o la química fina es asombroso. Este hecho, asociado a la escasez de productos naturales fluorados, ha suscitado y sigue motivando un gran auge de la química de este tipo de compuestos. Los grupos trifluorometilénicos y difluorometilénicos son los más frecuentes en compuestos fluorados biológicamente activos debido a que la introducción de éstos puede producir una modificación sustancial de sus propiedades: lipofilia, estabilidad metabólica, formación de puentes de hidrógeno… La estrategia más comúnmente empleada para la introducción de flúor en las moléculas orgánicas consiste en el empleo de sintones fluorados (building blocks fluorados), es decir, moléculas pequeñas que mediante sucesivas transformaciones permiten la síntesis de compuestos fluorados estructuralmente más complejos. Esta estrategia permite, a menudo, la introducción regio- y estereoselectiva de átomos de flúor o sustituyentes fluorados y además ofrece una gran versatilidad sintética debido a la gran variedad de sintones fluorados que se han ido desarrollando en los últimos años. Entre los más utilizados se encuentran los haluros de imidoílo y nitrilos fluorados. Además de éstos, los recientemente incorporados acetilenos fluorados (Figura 2) resultan muy interesantes como sintones que permiten la introducción de agrupaciones gem-difluorometilénicas. Se trata de una molécula sencilla, estable y de fácil síntesis. Por su parte, las amidas propargílicas funcionalizadas constituyen un elemento estructural que forma parte de muchos productos naturales y moléculas con actividad biológica. Además son intermedios sintéticos muy versátiles en la síntesis de heterociclos nitrogenados. En este contexto, en un primer capítulo se abordará la síntesis de una nueva familia de amidas propargílicas fluoradas, así como el estudio de su reactividad frente a sales de oro. Éstas se sintetizaron siguiendo la metodología desarrollada por el grupo de Hammond y col. a partir de bromodifluoroacetilenos como materiales de partida. El tratamiento de las amidas con sales de Au(III) condujo a la formación inesperada de dienos tetrasustituídos en un novedoso proceso de dimerización. La reactividad de estos compuestos también será objeto de estudio en el presente capítulo. Por otro lado, sobre estas amidas también se han llevado a cabo reacciones tándem de metátesis-diels alder tanto en modalidad one pot como secuencial. Las reacciones de metátesis de eninos generan 1,3-dienos, los cuales, son precursores adecuados en la obtención de compuestos policíclicos vía procesos de Diels-alder. Además, llevar a cabo estas transformaciones en cascada presenta numerosas ventajas como la minimización de residuos, una alta economía de átomos, y disminuye los procesos de separación y aislamiento de muchos intermediarios. Finalmente los bromuros de difluoropropargilo se emplearán en la obtención de α-iminoésteres fluorados (Esquema 4). Sobre estos se introducirá una agrupación alílica obteniéndose un enino cuya reactividad se estudia frente a procesos de metátesis, pauson-khand y reacciones catalizadas por paladio y oro